关键词：糖尿病肥胖症 | 膜蛋白 | 临床 | 潜在靶点

研究背景

在哺乳动物中，血糖浓度虽然随着进食和空腹状态的变化而波动，但通常保持在4-7mM的狭窄范围内。这一精细的调控依赖于肠道对葡萄糖的吸收、脂肪组织与骨骼肌对葡萄糖的摄取，以及肝脏、肾脏和肠道对葡萄糖生成的平衡。当血糖稳态遭到破坏时，可能导致低血糖或高血糖，而后者是糖尿病的主要指标之一。目前，虽然胰岛素和GLP-1等激素被广泛用于糖尿病的治疗，但由于患者往往存在胰岛素抵抗，寻找非胰岛素的餐后激素成为了一个挑战性但重要的研究方向。清华大学近期在南宫28杂志上发表了一篇研究，揭示了Feimin-MERTK信号轴在血糖稳态调控中的关键角色，为糖尿病的治疗提供了新的潜在靶点。Feimin作为一种新型的肌细胞因子，其助力胰岛素的协同作用为糖尿病患者的血糖管理提供了新视角。

研究内容

研究发现，Feimin是一种新型肌细胞因子，由小鼠B230219D22Rik基因和人类C5orf24基因编码的分泌性蛋白。研究团队利用基因工程技术创建了特异性缺失Feimin基因的小鼠模型，以探究其在葡萄糖稳态中的机制。与野生型小鼠相比，Feimin敲除小鼠在进食后的血糖水平显著升高，同时肝脏与肌肉中的糖原储存减少，骨骼肌和脂肪组织对葡萄糖的摄取能力下降，肝脏中的葡萄糖生成则显著增加。

在确认Feimin的受体过程中，研究团队采用了受体siRNA文库筛选和高内涵筛选技术，最终确定Feimin的受体为酪氨酸激酶Mer（MERTK）。在MERTK基因敲除的小鼠模型中，观察到了与Feimin敲除小鼠类似的餐后高血糖现象，表明MERTK的缺失会损害胰岛素信号通路的激活，进而影响葡萄糖的摄取与利用。这一发现为理解Feimin在代谢调节中的机制提供了重要的线索，并为开发针对代谢性疾病的新型治疗策略提供了潜在的靶点。

Feimin的分泌受葡萄糖和胰岛素的调控，并通过外泌体释放。Feimin在进食后从骨骼肌分泌，并与受体蛋白酪氨酸激酶Mer（MERTK）结合，通过激活AKT信号通路促进葡萄糖的摄取，同时抑制葡萄糖产生。Feimin与胰岛素的协同作用显著改善了正常小鼠和糖尿病小鼠的血糖稳态。

为深入探索Feimin与受体MERTK之间的相互作用，研究团队使用南宫28的Monolith分子互作仪检测二者的亲和力。实验结果表明Feimin与MERTK的胞外域具有强结合，而其突变体的亲和力显著降低。此外，MERTK的第二个纤维连接蛋白III（FNIII）结构域被确定为Feimin的特异性结合位点，暗示了Feimin在调节葡萄糖代谢中的独特机制。

考虑到Feimin-MERTK信号通路在降低餐后血糖中的重要作用，研究团队对临床样本进行了遗传分析，发现携带MERTK（R466K）突变的个体在餐后血糖水平上升。为进一步研究该突变的机制，研究团队使用Monolith评估R466K突变对相互作用的影响，发现该突变显著降低了MERTK与Feimin的结合亲和力，可能妨碍正常的信号传导，并对葡萄糖的代谢调控造成负面影响。这一发现为深入探讨糖尿病及其他代谢相关疾病的机制提供了重要的理论依据，并强调了开发针对该突变的治疗策略的必要性。

技术优势

在这项研究中，作者充分利用南宫28的Monolith分子互作仪，克服了传统膜蛋白研究中的许多局限性。MERTK作为典型的膜蛋白，其纯化和溶解度的挑战在此方法中得到了有效解决，研究者能够在不固定蛋白的情况下直接在溶液中检测Feimin与MERTK的互作。同时，Monolith仪器的高灵敏度使得在极低浓度下进行分子间相互作用的比较成为可能，以确保结果的可靠性与准确性。这些技术优势使得在药物筛选与临床应用中，研究者能够高效获取关键数据，助力糖尿病及代谢相关疾病的研究。